MK-6482-015-00
- Type d'étude :
- Phase II
- Promoteur :
- Merck Sharp & Dohme Corp.
- Etat actuel de l'étude :
- En cours de recrutement
Rationnel de l’étude
La signalisation hypoxique (pseudo-hypoxique) avec HIF-2α comme l’un des principaux moteurs de la tumorigenèse a bien été documentée dans les phéochromocytomes et les paragangliomes. HIF-2α a été décrit comme le « talon d’Achille » des tumeurs ayant un micro-environnement pseudo-hypoxique prédominant telles que les phéochromocytomes/paragangliones (PPGL), les somatostatinomes, le cancer à cellules rénales (CCR), les tumeurs stromales gastro-intestinales (TSGI), les tumeurs neuroendocrines du pancréas (TNEp) (maladie de Von Hippel-Lindau [VHL]), l’hémangioblastome, les tumeurs hypophysaires et autres troubles tels que la polycythémie et les anomalies rétiniennes. Une accumulation accrue d’oncométabolites (issus du cycle de Krebs) comme le succinate et le fumarate (due à des mutations dans les gènes SDHx et FH [couramment observées dans les PPGL héréditaires]) aboutit à une inhibition compétitive des prolyles hydroxylases (PHD) et donc à une stabilisation de HIF qui conduit à un environnement pseudo-hypoxique. Ces oncométabolites peuvent également entraîner une inactivation épigénétique (par le biais de l’hyperméthylation de l’ADN) de gènes liés à la différenciation des cellules chromaffines favorisant la croissance tumorale.
Par ailleurs, des mutations dans la voie de signalisation de l’hypoxie (VHL, HIF-2α, PHD1, PHD2) peuvent stabiliser directement HIF-2α, conduisant à une régulation positive du VEGF et des voies associées, entraînant la formation et la croissance de tumeurs. De nouvelles mutations somatiques à effet gain de fonction de HIF-2α ont été décrites avec la survenue d’un paragangliome, d’un somatostatinome et d’une polycythémie.
En outre, environ 17 % des phéochromocytomes malins apparemment sporadiques présentent des anomalies génétiques, tandis que des mutations germinales du gène VHL ont été observées chez environ 9,6 % à 17,6 % de PPGL dans des cohortes plus grandes ; une fréquence plus faible a toutefois été rapportée (4 %) dans la cohorte PPGL du programme The Cancer Genome Atlas (voir détails en section 2.2.1.1 du protocole). En revanche, des mutations germinales du gène VHL n’ont été rapportées que dans 1 % des TNEp, mais jusqu’à 25 % des TNEp sporadiques présentent des altérations génomiques de VHL (méthylation et délétion du promoteur) et l’activation de la voie HIF ; en outre, il a été montré que le sous-type moléculaire de TNEp métastatique est associé à une hypoxie, une reprogrammation métabolique et une dysrégulation de la voie HIF.
Le belzutifan est une petite molécule inhibitrice de l’HIF-2α par voie orale qui interrompt sélectivement l’hétérodimérisation de HIF-2α avec HIF-1β. Le belzutifan a montré des signes préliminaires de réponses tumorales objectives durables dans une tumeur pseudo-hypoxique, dans un cancer rénal à cellules claires (CCRcc) (maladie enrichie d’une mutation du gène VHL), dans un CCR localisé associé à une maladie de VHL et dans des tumeurs non-CCR localisées associées à une maladie de VHL. Une réduction de la tumeur et des réponses durables au belzutifan ont été observées respectivement dans des lésions surrénaliennes et dans des lésions pancréatiques associées à la maladie de VHL (voir les détails en Section 2.2.6 du protocole). Ainsi, le ciblage de HIF-2α par des inhibiteurs à petites molécules telles que le belzutifan est une option thérapeutique intéressante dans les tumeurs neuro-endocrines telles que PPGL et TNEp. Les participants inclus dans cette étude seront traités par 120 mg de belzutifan par voie orale une fois par jour. Des réponses objectives chez des participants atteints de PPGL ou de TNEp, et une amélioration de la sécrétion excessive d’hormones peptidiques associée à ces tumeurs, devraient influer positivement sur la morbidité et les symptômes et réduire la mortalité.
Numéro EudraCT : 2020-005028-13
Merck Sharp & Dohme Corp., MSD, une filiale de Merck & Co.,
Inc. One Merck Drive P.O. Box 100 Whitehouse Station New Jersey, 08889-0100, États-Unis
- Phéochromocytome/Paragangliome (PPGL ; cohorte A1),
- Tumeur neuroendocrine du pancréas (TNEp ; cohorte A2)
- Interventionnelle
- Type de contrôle : Aucun traitement de contrôle
- Type d’insu : Pas d’aveugle, en ouvert
- Ratio de randomisation : Non applicable
Phase 2
Approximativement 140 participants seront inclus dont 26 en France
Investigateur coordonnateur national :
Dr Julien HADOUX – Gustave Roussy – Service de médecine nucléaire et cancérologie endocrinienne – 114 rue Edouard Vaillant – 94800 Villejuif
Centres Français : Gustave Roussy, CHU-Lille, CHU-Strasbourg, Lyon-HCL, …
Objectif principal :
- Évaluer le taux de réponse objective (TRO) sous belzutifan/MK‑6482 selon les critères RECIST 1.1 par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA)
Objectifs secondaires :
- Évaluer la durée de la réponse (DuR) sous belzutifan/MK‑6482 chez les participants présentant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) confirmée selon les critères RECIST 1.1 par RCIA
- Évaluer le délai de réponse (DéR) sous belzutifan/MK‑6482 chez les participants présentant une RC ou une RP confirmée selon les critères RECIST 1.1 évaluée par RCIA – Évaluer le taux de contrôle de la maladie (TCM) sous belzutifan/MK‑6482 selon les critères RECIST 1.1 par RCIA
- Évaluer la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST 1.1 par RCIA chez les participants recevant belzutifan/MK‑6482
- Évaluer la survie globale (SG) des participants recevant belzutifan/MK‑6482
- Évaluer la sécurité d’emploi du belzutifan/MK‑6482
Principaux critères d’inclusion :
Type de participants et caractéristiques de la maladie
- Cohorte A1 : Phéochromocytome/Paragangliome (PPGL)
1. Avoir un diagnostic, confirmé par un examen histologique (compte-rendu disponible en local), de phéochromocytome ou de paragangliome.
2. Présenter une maladie localement avancée ou métastatique non éligible à une intervention chirurgicale ou à un traitement à visée curative.
Remarque : Les participants sont autorisés à recevoir un traitement de première ligne lorsqu’aucune option thérapeutique satisfaisante n’existe et si les participants ne sont pas candidats à une chimiothérapie systémique ou s’ils ont refusé un tel traitement. Aucune limite de nombre de traitements systémiques antérieurs n’est imposée. Les thérapies locorégionales ou les thérapies adjuvantes/néoadjuvantes ne sont pas considérées comme ligne de traitement systémique antérieur.
3. Avoir une tension artérielle suffisamment contrôlée définie comme une tension artérielle ≤ 150/90 mm Hg (≤ 135/85 mm Hg pour les adolescents) et sans modification des traitements antihypertenseurs (pour les participants atteints d’hypertension concomitante) pendant au moins 2 semaines avant l’instauration du traitement à l’étude.
- Cohorte A2 : Tumeur neuroendocrine du pancréas (TNEp)
4. Avoir un diagnostic histopathologique ou cytopathologique (compte-rendu disponible en local) de TNEp bien différenciée, de faible grade ou de grade intermédiaire (TNEp G1 ou G2 selon la classification 2017 de l’OMS). Voir la classification de l’OMS en annexe 8 du protocole (Tableau 11).
Remarque : Aussi bien les participants atteints de TNEp fonctionnelle que les participants atteints de TNEp non fonctionnelle seront autorisés à participer à l’étude.
5. Présenter une maladie localement avancée ou une maladie métastatique qui :
a. N’est pas candidate à une intervention chirurgicale, une radiothérapie, des thérapies locorégionales ou à une association de ces modalités à visée curative.
b. A progressé sous au moins 1 ligne de traitement systémique antérieur ou après celle-ci, comprenant un agent ciblé autorisé tel que l’évérolimus (inhibiteur de mTOR) ou le sunitinib (agent ciblé anti-VEGF). Le nombre de participants ayant reçu au moins 3 traitements systémiques sera limité à ≤ 20 % de la cohorte.
Remarque : Un traitement ciblé autorisé antérieur arrêté pour une intolérance ou une toxicité sera considéré comme 1 ligne antérieure de thérapie systémique à condition de signes de progression de la maladie après l’arrêt du traitement.
Remarque : Une ablation/des thérapies locorégionales par chimio-embolisation/radiofréquence, des traitements adjuvants/néoadjuvants, des analogues de la somatostatine en monothérapie ou des interférons en monothérapie ne seront pas considérés comme 1 ligne antérieure de thérapie systémique. Les chimiothérapies, les produits biologiques (comprenant des conjugués anticorps-médicaments), les thérapies ciblées et la radiopeptidothérapie (PRRT) seront considérés comme lignes antérieures de thérapies systémiques.
Remarque : La poursuite de la prise d’un analogue de la somatostatine avec l’inhibiteur de HIF-2α pendant l’étude est autorisée à condition que le participant soit sous une dose stable depuis au moins 2 mois au moment de l’instauration du traitement à l’étude.
- Cohortes A1 et A2
6. Avoir présenté une progression de la maladie au cours des 12 derniers mois avant la sélection.
Remarque : Ce critère ne s’applique pas aux participants atteints d’un PPGL récemment diagnostiqué présentant une maladie métastatique, qui nécessitent un traitement systémique et satisfont au critère d’inclusion n°2.
Remarque : Tous les examens d’imagerie réalisés au cours des 12 derniers mois doivent être soumis s’ils sont disponibles.
7. Présenter une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 par TDM ou IRM évaluée par l’investigateur du centre de l’étude/évaluation radiologique et vérifiée en temps réel par une revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA). Pour que le participant puisse prendre part à l’étude, la revue RCIA doit confirmer la présence d’une maladie mesurable radiologiquement selon les critères RECIST 1.1.
a. Les lésions irradiées ou les lésions traitées par des thérapies locorégionales ne doivent pas servir de lésions cibles sauf si leurs croissances sont clairement démontrées depuis la fin de la radiothérapie.
b. Les lésions métastatiques situées dans le cerveau ne sont pas considérées comme mesurables et doivent être considérées comme des lésions non cibles.
c. Seules les lésions de l’indication primaire de la cohorte peuvent être évaluées pour déterminer leur mesurabilité ; les autres lésions néoplasiques seront documentées par l’investigateur et ces informations seront fournies aux examinateurs indépendants pour garantir que lesdites lésions ne sont pas incluses dans l’évaluation par les critères RECIST. Voir également le critère de non-inclusion 2.
Données démographiques
8. Être un homme ou une femme, d’au moins 12 ans (≥ 40 kg pour les adolescents [12 à 17 ans]), au moment de la signature du consentement éclairé.
Consentement éclairé
9. Fournir un consentement éclairé écrit pour l’étude (ou par leur représentant légal le cas échéant). Les participants pourront également donner leur consentement pour la future recherche biomédicale (FBR). Les participants peuvent toutefois participer à l’étude principale sans prendre part à la FBR.
Autres critères
10. Fournir un échantillon de tissu tumoral archivé ou d’un échantillon de lésion tumorale nouvellement prélevé par biopsie au trocart ou excisionnelle (n’ayant pas été préalablement irradié). Des échantillons FFIP sont préférables à des lames. Les biopsies récentes sont préférables au tissu archivé si la lésion est accessible et qu’une biopsie n’est pas contre-indiquée d’un point de vue clinique. Des détails relatifs à la soumission de tissu tumoral figurent dans le manuel du laboratoire.
Remarque : Si le participant ne dispose que d’une seule lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1, l’échantillon de biopsie doit être prélevé à partir d’une lésion non cible ou à partir de tissu archivé. Les biopsies osseuses ne doivent pas être soumises.
Remarque : Des exceptions seront faites au cas par cas pour les participants chez qui une biopsie est considérée comme cliniquement dangereuse (ou inaccessible) par l’investigateur et qui n’ont pas de tissu archivé à soumettre. L’autorisation du Promoteur doit être obtenue.
11. Avoir un indice de performance ECOG de 0 ou de 1 calculé dans les 7 jours précédant l’initiation du traitement.
12. Présenter une fonction organique adéquate, telle que définie dans le tableau figurant dans le synopsis téléchargeable.
Cette étude autorise les participants adolescents (>=12 ans), car ils peuvent développer ces tumeurs notamment dans le cadre de syndromes génétiques. De plus les adolescents atteints de syndromes héréditaires ont un risque plus élevé de développer un phéochromocytome/paragangliome (PPGL) malin par rapport aux adultes et à ce titre seront autorisés à participer, s’ils répondent aux autres critères d’éligibilité et ont un poids corporel supérieur ou égal à 40 kg, pour recevoir la même dose que les participants adultes. Le recrutement proposé de participants adolescents (≥40 kg) est en accord avec les documents suivants :
- Directives de la FDA (2019) Considérations pour l’inclusion de patients adolescents dans les essais cliniques en oncologie pour adultes et,
- Projet de guide de la FDA (2019) Guide de mise en oeuvre de la FDARA pour les études pédiatriques des médicaments anticancéreux à cible moléculaire : Amendements à la Sec. 505B de la loi FD&C et,
- Des données toxicologiques non cliniques permettent d’appuyer le recrutement de participants adolescents (voir la brochure de l’investigateur pour plus de détails).
Principaux critères de non inclusion :
Pathologies médicales
1. Être incapable d’avaler un médicament administré par voie orale ou présentant un trouble susceptible d’influer sur l’absorption du belzutifan.
2. Avoir des antécédents de deuxième tumeur maligne, sauf si un traitement potentiellement curatif a été réalisé et qu’aucun signe de tumeur maligne n’a été observé depuis 2 ans, avec les exceptions suivantes :
Remarque : L’exigence temporelle ne s’applique pas aux participants ayant fait l’objet d’une résection définitive réussie d’un cancer cutané basocellulaire, d’un cancer cutané épidermoïde, d’un cancer superficiel de la vessie, d’un cancer du col de l’utérus in situ ou d’autres cancer in situ.
a. Les participants présentant des antécédents de maladie de VHL (mutation germinale du gène VHL documentée par un rapport d’analyse locale ou avec un diagnostic clinique) pourront participer à l’étude à condition que les lésions concomitantes (autres que PPGL pour la cohorte A1 et TNEp pour la cohorte A2) soient localisées et ne nécessitent pas d’intervention immédiate.
b. Les antécédents de résection(s) chirurgicale(s) de tumeurs concomitantes localisées associées à une maladie de VHL sont autorisés sous réserve de l’absence d’antécédents de maladie métastatique dans les tumeurs concomitantes ; des antécédents de thérapie systémique pour des tumeurs concomitantes seront un motif d’exclusion.
c. Les participants ayant des antécédents d’autres syndromes génétiques (tels que ceux avec mutation germinale de SDHx ou néoplasie endocrinienne multiple/NEM) pourront participer à condition que les tumeurs concomitantes (en dehors de l’organe concerné dans la cohorte A1 et la cohorte A2, respectivement) soient localisées et ne nécessitent pas d’intervention immédiate ; des antécédents de maladie métastatique dans des tumeurs concomitantes ou des antécédents de thérapie systémique pour des tumeurs concomitantes seront des motifs d’exclusion.
3. Présenter des métastases avérées dans le système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
Remarque : Les participants présentant des métastases cérébrales préalablement traitées peuvent participer à condition qu’ils soient stables d’un point de vue radiologique (c’est à dire sans signe de progression depuis au moins 4 semaines [28 jours] par examen d’imagerie répété [l’examen d’imagerie répété doit être réalisé pendant la phase de sélection de l’étude]), stables d’un point de vue clinique, et qu’ils n’aient pas besoin de corticothérapie pendant au moins 14 jours avant la première administration du traitement à l’étude. Les lésions cérébrales ne doivent pas être utilisées comme lésions cibles.
4. Présenter l’une des caractéristiques suivantes :
– Hypoxie, définie par une valeur à l’oxymètre de pouls < 92 % au repos, ou
– Supplémentation intermittente en oxygène nécessaire, ou
– Supplémentation chronique en oxygène nécessaire.
5. Présenter une maladie cardiaque cliniquement significative, comprenant un angor instable, un infarctus du myocarde aigu, un pontage aorto-coronarien (PAC) ou une angioplastie coronarienne transluminale percutanée (ACTP) ≤ 6 mois précédant le Jour 1 d’administration du traitement à l’étude, ou une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou UV selon la New York Heart Association.
Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une tension artérielle > 150/90 mm Hg malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 2 semaines précédant la première administration du traitement à l’étude.
Remarque : Une arythmie médicalement contrôlée stable sous traitement est autorisée.
Traitements antérieurs/concomitants
6. Avoir subi une intervention chirurgicale lourde ≤ 4 semaines avant la première administration du traitement à l’étude. Remarque : La cicatrisation adéquate d’une plaie après une intervention majeure doit être évaluée sur le plan clinique pour établir l’éligibilité, indépendamment du temps écoulé.
7. Avoir reçu un traitement antérieur (sauf par analogues de la somatostatine) par chimiothérapie, thérapie ciblée ou autre traitement expérimental au cours des 4 semaines précédant l’entrée dans l’étude, ou par produits biologiques ou immunothérapie dans les 6 semaines précédant l’entrée dans l’étude.
8. Avoir reçu une radiothérapie ou des thérapies locorégionales au cours des 4 semaines précédant l’entrée dans l’étude.
9. Avoir reçu un traitement antérieur par radiopeptidothérapie (PRRT) /thérapie par radionucléides (tels que 177Lu-Dotatate) ou autre traitement par radiopharmaceutiques dans les 12 semaines précédant l’inclusion des participants atteints de TNEp.
10. Avoir reçu un traitement par méta-iodo-benzyl-guanidine (MIBG) ou autre traitement par radiopharmaceutiques dans les 12 semaines précédant l’inclusion des participants atteints de PPGL.
11. Avoir reçu un traitement antérieur par tout inhibiteur de HIF-2α (belzutifan compris).
12. Avoir une hypersensibilité connue au traitement à l’étude et/ou à l’un quelconque de ses excipients.
13. Présenter des toxicités d’une thérapie locorégionale ou systémique antérieure ou de tout autre traitement antérieur qui ne sont pas revenues à leur niveau de référence ou à un grade ≤ 1 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) (à l’exception de l’alopécie).
14. Avoir reçu des facteurs de croissance hématopoïétique (par ex. G-CSF, GM-CSF ou EPO recombinante) ≤ 28 jours avant la première administration du traitement à l’étude.
15. Recevoir actuellement des inhibiteurs puissants (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase stimulés avec du ritonavir ou du cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprevir) du CYP3A4 qui ne peuvent pas être arrêtés pendant la durée de l’étude. Remarque : Les préparations topiques sont acceptables.
Remarque : Une liste actualisée d’inhibiteurs puissants/modérés du CYP3A4 se trouve sur le site internet suivant :
https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
16. Recevoir actuellement des inducteurs puissants (phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil) du CYP3A4 qui ne peuvent pas être arrêtés pendant la durée de l’étude.
Participation à des études cliniques antérieures/concomitantes
17. Participer à une étude et recevoir un médicament expérimental ou avoir participé à une étude et avoir reçu un médicament expérimental ou avoir utilisé un dispositif expérimental au cours des 4 semaines (28 jours) précédant la première administration du traitement à l’étude.
Remarque : Les participants ayant intégré la phase de suivi d’une étude d’un agent expérimental pourront participer à la présente étude à condition que 4 semaines (28 jours) se soient écoulées depuis la dernière administration du traitement à l’étude précédent.
Évaluations diagnostiques
18. Présenter une infection active nécessitant un traitement systématique.
19. Présenter des antécédents connus d’infection au VIH.
Remarque : Un examen de dépistage du VIH n’est requis à la sélection que si l’autorité de santé locale l’exige. Consulter les exigences propres au pays à l’annexe 7.
20. Présenter des antécédents connus d’infection à l’hépatite B (définie comme un résultat AgHBs positif) ou une infection connue active au VHC (définie par une détection de l’ARN du VHC [ méthode qualitative]).
Remarque : Un examen de dépistage du VHB ou du VHC n’est requis que si l’autorité de santé locale l’exige
21. Présenter un électrocardiogramme (ECG) au repos indiquant des cardiopathies non contrôlées, selon l’investigateur (par ex. ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l’intervalle QTcF > 480 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou présenter un syndrome du QT long congénital.
Autres critères de non-inclusion
22. Pour la cohorte A2, avoir des symptômes non contrôlés de TNEp fonctionnelles à l’entrée dans l’étude
Le participant ne peut pas prendre part à une autre étude pendant cet essai afin d’éviter les interactions médicamenteuses qui pourraient avoir un impact sur la sécurité du participant, sur les résultats de l’étude, interférer avec la réalisation des objectifs de l’étude ou l’interprétation de l’étude.
Les participants devront avoir arrêter tout traitement expérimental depuis au moins 28 jours afin de respecter une période sans traitement et ainsi ne pas interférer avec le traitement à l’étude actuel et l’interprétation des objectifs de l’étude.
Veuillez noter que les participants doivent avoir été guéris de toutes les toxicités liées aux thérapies précédentes.